Autores: Paloma Suárez Casillas1, Marta Mejías Trueba1, Laura Herrera Hidalgo1, Rocío Cabra Rodríguez2, M. Cristina Sánchez Pozo2, Rocío Álvarez Marín3, María Victoria Gil Navarro1
Unidades clínicas: 1UGCFarmacia, 2 Análisis clínicos, 3Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Parasitología.
Objetivo:
Optimizar la dosificación de antimicrobianos para conseguir mayor eficacia clínica, reducir toxicidad y prevenir resistencias.
Población diana
Pacientes ingresados con duración esperada de tratamiento superior a 5 días, que además cumplan alguno de los siguientes criterios:
● Pacientes mayores de 65 años.
● Pacientes obesos (IMC ≥30) o desnutridos (IMC ≤18).
● Pacientes críticos: grandes quemados, pacientes hematológicos…
● Insuficiencia renal, hemodiálisis y/o hemofiltración.
● Terapia de depuración extracorpórea o con oxigenador de membrana extracorpóreo (ECMO).
● Pacientes con mayor riesgo de efectos adversos por terapias concomitantes nefrotóxicas (piperacilina/tazobactam, aminoglucósidos, colistina, anfotericina B, ciprofloxacino, ganciclovir, furosemida, tacrolimus, etc…).
● Infecciones graves: neumonía, meningitis, osteomielitis, endocarditis, etc.
● Infecciones por microorganismos con elevada CMI.
Solicitud de monitorización farmacocinética a la UGC Farmacia Hospitalaria :
Contactar con el busca para ajuste posológico: 733506
VANCOMICINA
Los niveles plasmáticos de vancomicina están relacionados con la eficacia terapéutica del tratamiento, así como la aparición de nefrotoxicidad y ototoxicidad. Por este motivo y debido a que existe una gran variabilidad interindividual en el comportamiento farmacocinético, es necesario modificar el esquema habitual de vancomicina intravenoso e individualizar la dosis en cada paciente.
POSOLOGÍA
La dosis, en pacientes adultos con función renal normal (CrCl > 90 mL/min) es:
| PERFUSIÓN INTERMITENTE | PERFUSIÓN CONTINUA | |
| Dosis de carga | 25-30 mg/Kg, máximo 3 g/dosis | 15-20 mg/Kg Iniciar seguidamente la infusión continua |
| Dosis de mantenimiento | 15-20 mg/Kg/8-12 horas No se deben exceder los 2 g/dosis |
30-40 mg/Kg/24 horas |
–> La vancomicina se dosifica por peso corporal total.
¡OJO!
- Velocidad máxima de infusión 1 g/h para evitar riesgo de síndrome del hombre rojo.
- Considerar la infusión continua es pacientes con alto aclaramiento que no consiguen alcanzar niveles plasmáticos estables (hematológicos, grandes quemados, con ECMO…).
- Para SAMR con CMI ≥2 considerar otro antibiótico según el origen de la infección y el antibiograma.
POBLACIÓN ESPECIAL
Insuficiencia renal
Perfusión intermitente:
| Aclaramiento | Dosis de carga | Dosis de mantenimiento (*) | Intervalo de dosificación sugerido |
| 50-90 ml/h | 20-25mg/kg | 15-20 mg/kg | 12 horas |
| 15-50 ml/h | 20-25mg/kg | 10-15 mg/kg | 24 horas |
| <15 ml/h | 20-25mg/kg | 10-15 mg/kg | 48 a 72 horas |
Perfusión continua:
| Aclaramiento | Dosis de carga | Dosis de mantenimiento (*) | Intervalo de dosificación sugerido |
| 50-90 ml/h | 15-20mg/kg | 25 mg/kg | 24 horas |
| 25-50 ml/h | 15-20mg/kg | 15 mg/kg | 24 horas |
| <25 ml/h | 15-20mg/kg | 7 mg/kg | 24 horas |
(*) Las dosis de mantenimiento son orientativas a la hora de iniciar un régimen de dosificación con vancomicina cuando la función renal está alterada, sin embargo, en todos los casos está indicado la monitorización de niveles plasmáticos y ajuste en base a los mismos.
Hemodiálisis
Administración de dosis en cada sesión de diálisis:
| Dosis administrada durante la última hora de diálisis (intradiálisis) | |
| Baja permeabilidad (bajo flujo) | Dosis de carga: 20-25 mg/kg
Dosis de mantenimiento: 7,5 a 10 mg/kg |
| Alta permeabilidad (alto flujo) | Dosis de carga: 20-25 mg/kg
Dosis de mantenimiento: 10 a 15 mg/kg |
¡OJO!
- Por lo general, los pacientes pueden necesitar dosis ~25% mayores durante el período interdialítico de tres días (p. ej., de viernes a lunes)
Insuficiencia hepática: no precisa ajuste de dosis.
TOMA DE MUESTRAS
Hay que realizar la extracción mediante petición electrónica. No se debe extraer la muestra de la vía utilizada para administrar vancomicina. Se debe utilizar un tubo con tapón verde (heparina de litio) como el utilizado para las pruebas de bioquímica y enviar al laboratorio de urgencias.
OBJETIVO FARMACOCINÉTICO/FARMACODINÁMICO
El objetivo farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) relacionado con eficacia es AUC/CMI ≥400. Ajustar las dosis para conseguir un AUC/CMI entre 400 y 600 para maximizar la eficacia y reducir el riesgo de efectos adversos.
En la práctica clínica, ante la dificultad de obtener los valores del AUC, se emplea como parámetro subrogado de eficacia las concentraciones valle (Cmin).
• Determinación valle inicial (Cmin):
- En pacientes con función renal normal:
a. Perfusión intermitente: inmediatamente antes de la 4ª dosis.
b. Perfusión continua: transcurridas 48h desde el inicio de la perfusión.
OJO: En todos los casos, solicitar niveles pasadas 24h desde el inicio del tratamiento si se ha administrado dosis de carga. - En insuficiencia renal o con técnicas de depuración extrarrenal, NO esperar a la 4ª dosis, extraer a las 48-72h del inicio del tratamiento.
• Determinación de niveles plasmáticos posteriores:
- No está indicado la extracción de niveles pico. Para el seguimiento del paciente, se obtendrán los niveles plasmáticos valle a las 48h si se realiza algún cambio posológico o cambio en la situación clínica del paciente.
- Si se mantiene la misma dosis, realizar un control semanal si no se produce cambio en la situación clínica del paciente.
- En pacientes críticos, valorar monitorización diaria en función de la estabilidad clínica.
- Monitorizar la función renal (creatinina sérica y FG), al menos tres veces por semana.
| OBJETIVO TERAPÉUTICO (Individualizar según la infección, microorganismo aislado, CMI a vancomicina y situación del paciente) |
|
| Perfusión intermitente | Nivel valle: 15-20 mg/L |
| Perfusión continua | Nivel valle: 20-25 mg/L |
| Hemodiálisis | Nivel valle: 15-20 mg/L* *Antes de comenzar la diálisis |
AMINOGLUCÓSIDOS
Existen dos estrategias de dosificación:
• Dosificación convencional: administración de la dosis diaria dividida en 2-3 administraciones cada 8 o 12 horas.
• Dosificación con ampliación de intervalo: administración de la dosis diaria en una única administración cada 24 horas. Es la estrategia preferida por considerarse igual de efectiva que la convencional y menos tóxica. Sin embargo, existen situaciones que hacen necesario el uso de la dosificación convencional (grandes quemados, fibrosis quística).
POSOLOGÍA
La dosis, en pacientes adultos con función renal normal es:
| VÍA | GENTAMICINA | TOBRAMICINA | AMIKACINA | |
| Dosificación convencional | IV, IM | 3 a 5 mg/kg/día en dosis divididas cada 8 horas | 3 a 5 mg/kg/día en dosis divididas cada 8 horas | 5 mg/kg cada 8 horas o 7,5 mg/kg cada 12 horas |
| Dosificación con ampliación de intervalo | IV | 5 a 7 mg/kg una vez al día | 5 a 7 mg/kg una vez al día | 15 a 20 mg/kg una vez al día |
–> Los aminoglucósidos se dosifican por peso ideal ajustado
Insuficiencia renal:
Ajustar la dosis según concentraciones plasmáticas del aminoglucósido.
Dosificación convencional ajustada a función renal:
| Aclaramiento | Gentamicina | Tobramicina | Amikacina |
| 40-60 ml/min | 3 a 5 mg/kg c/12h | 3 a 5 mg/kg c/12h | 5-7,5 mg/kg c/12h |
| 20-40 ml/min | 3 a 5 mg/kg c/24h | 3 a 5 mg/kg c/24h | 5-7,5 mg/kg c/24h |
| <20 ml/min | 3 a 5 mg/kg c/36-48h Dosis posteriores según niveles |
3 a 5 mg/kg c/36-48h Dosis posteriores según niveles |
5-7,5 mg/kg Dosis posteriores según niveles |
Dosificación con ampliación de intervalo ajustada a función renal:
| Aclaramiento | Gentamicina | Tobramicina | Amikacina |
| 40-60 ml/min | 5-7 mg/kg c/36h | 5-7 mg/kg c/36h | 15 mg/kg c/36h |
| 20-40 ml/min | 5-7 mg/kg c/48h | 5-7 mg/kg c/48h | 15 mg/kg c/48h |
| <20 ml/min | 2,5 mg/kg y dosis posteriores según niveles | 2,5 mg/kg y dosis posteriores según niveles | Dosis de 5-7,5 mg/kg y dosis posteriores según niveles |
Hemodiálisis
Se recomienda su administración antes de la sesión, ajustando las dosis según niveles plasmáticos pico y valle
| Gentamicina | Tobramicina | Amikacina |
| 2 a 3 mg/kg/dosis | 2 a 3 mg/kg/dosis | 5 a 12,5 mg/kg/dosis |
Insuficiencia hepática: no precisa ajuste de dosis.
TOMA DE MUESTRAS
Hay que realizar la extracción mediante petición electrónica. Se debe utilizar un tubo con tapón verde (heparina de litio) como el utilizado para las pruebas de bioquímica y enviar al laboratorio de urgencias.
Independientemente del régimen de dosificación elegido, se recomienda la extracción del primer nivel entre el primer y segundo día de tratamiento de la siguiente forma:
| Dosificación convencional | Pico: 30 min tras el fin de la infusión de 30 min* Valle: antes de la dosis |
| Dosificación con ampliación de intervalo | Pico: 30 min tras el fin de la infusión de 30 min* Nivel intermedio: 6 horas post-infusión (anotar hora exacta de extracción) |
| Hemodiálisis | Administrar dosis antes de la sesión y extraer: Pico: 30 min tras el fin de la infusión de 30 min* Valle: antes del inicio de la próxima sesión de hemodiálisis |
*Para infusiones de una hora se recomienda extraer el nivel pico justo tras el fin de la misma.
OBJETIVO FARMACOCINÉTICO/FARMACODINÁMICO
En cuanto al objetivo terapéutico, en casos de tratamientos dirigidos en los que se conozca la CMI del microorganismo, el ajuste posológico se basará en la consecución de niveles pico/CMI mayores o iguales a 10. Este parámetro farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) es el principal predictor de eficacia en este grupo de fármacos. En tratamientos empíricos, al no disponer de esta información, se utilizarán los siguientes valores de referencia:
| Dosificación con ampliación de intervalo | Dosificación convencional | |||
| Foco | Respiratorio | Otro | Respiratorio | Otro |
| Pico | 16-20 mg/L (tobramicina-gentamicina) 60-80 mg/L (amikacina) |
10-12 mg/L (tobramicina-gentamicina) 40-60 mg/L (amikacina) |
>7 mg/L (tobramicina-gentamicina) >28 mg/L (amikacina) |
>5 mg/L (tobramicina-gentamicina) |
| Valle | <1 mg/L (tobramicina-gentamicina) <4 mg/L (amikacina) |
1-2 mg/L(tobramicina-gentamicina) 4-8 mg/L (amikacina) |
0,5-2 mg/L(tobramicina-gentamicina) |
VORICONAZOL
Voriconazol es el fármaco de elección en el tratamiento en primera línea de la aspergilosis invasora (AI), pero su farmacocinética es impredecible y está determinada genéticamente.
Las situaciones donde se indica la monitorización de niveles de voriconazol son:
1. Todos los pacientes que reciban voriconazol como tratamiento empírico o dirigido.
2. Todos aquellos pacientes con niveles iniciales menores de 1 mg/L, tras realizar el ajuste de la dosis que sea necesario.
3. En caso de sospecha de infección fúngica refractaria:
Falta de respuesta: persistencia de fiebre y no reducción del número o tamaño de las lesiones o reducción no significativa -50%.
Progresión: empeoramiento clínico y progresión radiológica o diseminación a otras localizaciones.
4. Cambio de tratamiento a vía oral.
5. Tratamiento concomitante con otros fármacos con potenciales interacciones.
6. En caso de sospecha efectos adversos (sobre SNC o hepáticos).
POSOLOGÍA
La dosis habitual, en pacientes adultos con función renal normal es:
| VÍA INTRAVENOSA | VÍA ORAL | ||
| Peso > 40 kg | Peso < 40 kg | ||
| Dosis de carga (primeras 24h) |
6 mg/kg cada 12 horas | 400 mg cada 12 horas | 200 mg cada 12 horas |
| Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24h) |
4 mg/kg cada 12 horas* | 200 mg cada 12 horas | 100 mg cada 12 horas |
*Si un paciente no puede tolerar el tratamiento intravenoso con 4 mg/kg cada 12h, se puede reducir la dosis a 3 mg/kg cada 12h.
–> El voriconazol se dosifica por peso ideal ajustado
POBLACIONES ESPECIALES
Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal leve a grave. Administrado por vía intravenosa:
– Si FG < 50 ml/min: pasar a vía oral para evitar acumulación del diluyente iv: SBECD (sulfobutiléter-beta-ciclodextrina de sodio). Sin embargo, no se ha confirmado que empeore la función renal.
– Si FG > de 50 ml/min: ajustar a dosis de 6mg/kg cada 12h durante las primeras 24h y continuar 4 mg/kg cada 12h.
Hemodiálisis, técnicas de reemplazo renal continua y diálisis peritoneal: no requiere ajuste de dosis.
Dirigir el tratamiento de la AI con voriconazol mediante la monitorización de niveles plasmáticos se relaciona con mayor tasa de respuesta completa o parcial.
Insuficiencia hepática: se recomienda utilizar la dosis de carga habitual, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento (1,5-2 mg/kg cada 12h) en los pacientes con cirrosis hepática leve y moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con voriconazol. Para pacientes con cirrosis hepática grave (Child Pugh C) no hay datos y se recomienda evitarlo.
Hiperbilirrubinemia: reduce el aclaramiento de voriconazol. En pacientes con niveles de bilirrubina entre 3 y 10 mg/dL se recomienda una dosis de carga de 200 mg cada 12 horas y dosis de mantenimiento 50 mg cada 12 horas. Si los niveles de bilirrubina son ≥10 mg/dL se recomienda una dosis de carga de 100 mg cada 24 horas y dosis de mantenimiento 50 mg cada 24 horas.
FACTORES QUE AFECTAN A LA FARMACOCINÉTICA
- Metabolizadores lentos o rápidos del CYP3A5.
- Colestasis hepática grave: pruebas hepáticas > 20 veces el límite superior normal (FA, AST, ALT o GGT).
- Tratamiento concomitante ya que es un inhibidor potente del CYP3A4, moderado del CYP2C19 y leve del CYP2C9 y se
metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19 (principal), CYP2C9 y CYP3A4.
| Sustratos del citocromo P450 | Voriconazol disminuye la eliminación de fármacos metabolizados por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 aumentando el riesgo de intoxicación por estos fármacos. Ej: everolimus, sirolimus, metadona, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina. |
| Inductores del citocromo P450 | La administración concomitante de voriconazol con inductores fuertes del citocromo P450 reduce las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa. Ej: rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, ritonavir y metamizol. |
| Inhibidores del citocromo P450 | La administración concomitante de voriconazol con inhibidores fuertes del citocromo P450 aumenta las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa. Ej: IBPs. |
TOMA DE MUESTRAS
Hay que realizar la extracción del tubo de bioquímica sin anticoagulante (tubo amarillo) mediante petición electrónica y enviar al laboratorio de rutina.
- Valle: 30 min antes o inmediatamente antes de la dosis de la mañana en una vía periférica diferente a la de infusión de fármacos o suero si se administra por vía intravenosa.
- La extracción debe de hacerse, al menos, tras 48 h de haber iniciado el tratamiento si ha recibido dosis de carga, si no la ha recibido, a partir del sexto día.
OBJETIVO FARMACOCINÉTICO/FARMACODINÁMICO
Es un fármaco cuya actividad es concentración dependiente. El parámetro PK/PD que se correlaciona con la eficacia es AUC/CMI > 25-100 mg·h/L. En la práctica clínica, ante la dificultad de obtener los valores del AUC, se emplea como parámetro subrogado de eficacia las concentraciones valle (Cmin).
| Objetivo y rango terapéutico | |
| • Profilaxis: Cmin > 0,5 mg/L • Tratamiento: Cmin = 1-3 mg/L y para prevenir toxicidad Cmin < 5,5 – 6 mg/L* |
|
| Si Cmin 1-2 mg/L | Mantener dosis |
| Si Cmin > 2 mg/L pero < 5,5-6 mg/L | Reducir dosis |
| Si Cmin > 5,5-6 mg/L | Suspender y calcular pauta para reintroducción |
*En caso de infecciones del SNC, del globo ocular, diseminada o producida por una cepa con una CMI= 2 mg/L la Cmin objetivo es >2 mg/L pero sin sobrepasar Cmin de 5,5 mg/L asociado a toxicidad.
LINEZOLID
Antibiótico sintético hidrofílico perteneciente a las oxazolidinonas.
Bacteriostático frente a estafilococos (incluidos SAMR) y enterococos, y bactericida frente a neumococo y estreptococos causantes de:
– Neumonía nosocomial.
– Neumonía adquirida en la comunidad.
– Infecciones complicadas de la piel y de los tejidos blandos.
Carece de actividad frente a las infecciones causadas por microorganismos Gram-negativos.
POSOLOGÍA
La dosis habitual, en pacientes adultos con función renal normal es 600 mg cada 12 horas vía intravenosa u oral, durante 10–14 días.
POBLACIONES ESPECIALES
Insuficiencia renal: cuando el aclaramiento es < 30 mL/min, se recomienda ajustar la dosis a 300 mg cada 12h y monitorizar niveles plasmáticos.
Técnicas de reemplazo renal continuas y diálisis peritoneal: no se requiere ningún ajuste de la dosis, pero se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos ya que es posible que sea necesario un incremento de dosis.
Hemodiálisis: cerca del 30% de la dosis de linezolid se elimina durante las 3 horas de la hemodiálisis, por lo que el linezolid debe administrarse tras la diálisis. No se requiere ajuste de dosis (600 mg/12h vía oral o intravenosa).
Insuficiencia hepática: no se requieren ajustes de la dosis si la insuficiencia es leve o moderada. Si es grave (Child-Pugh C), se recomienda disminuir la dosis, pudiendo emplearse 300 mg cada 12 horas. Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos.
TOMA DE MUESTRAS
Hay que realizar la extracción del tubo de bioquímica sin anticoagulante (tubo amarillo) mediante petición electrónica y enviar al laboratorio de rutina.
- Valle: 30 min antes o inmediatamente antes de la administración de la dosis de la mañana de linezolid.
- La extracción debe de hacerse a los 3-5 días de iniciar el tratamiento, para asegurar que se alcancen niveles estables del fármaco.
OBJETIVO FARMACOCINÉTICO/FARMACODINÁMICO
La actividad antibacteriana de linezolid es tiempo-dependiente. El objetivo PK/PD relacionado con la eficacia de linezolid es el tiempo durante el cual las concentraciones plasmáticas del fármaco están por encima de la CMI del patógeno, denotado como T>CMI. La Cmin es un indicador útil para garantizar que las concentraciones del fármaco se mantengan por encima de la CMI durante todo el intervalo de dosificación.
Objetivo terapéutico: Cmin= 2-8 mg/L
Cuando la Cmin supera los 7,5 mg/L, la incidencia de trombocitopenia es significativamente mayor.
¡OJO! Evaluar otras medicaciones que el paciente esté tomando, ya que linezolid puede interactuar con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) y ciertos antidepresivos, lo cual podría requerir ajustes de dosis adicionales.
BIBLIOGRAFÍA
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3. Ficha técnica tobramicina. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/64191/FichaTecnica_64191.html
4. Ficha técnica amikacina. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/57012/FichaTecnica_57012.html
5. Ficha técnica voriconazol. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/79141/FichaTecnica_79141.html
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