Autores: Santiago Lora Escobar1, Ana Belén Guisado Gil1, Laura Herrera Hidalgo1.
UGC Farmacia Hospitalaria1.
1. Fundamento.
Los antibióticos betalactámicos presentan una actividad tiempo dependiente, es decir, su eficacia clínica depende del tiempo que las concentraciones plasmáticas estén por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) para cada microorganismo sensible.
En general, las infusiones prolongadas de antibióticos betalactámicos aumentan la probabilidad de alcanzar el objetivo de eficacia farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) en comparación con infusiones cortas. Por lo tanto, una estrategia de administración de infusión prolongada puede mejorar la curación microbiológica y clínica, especialmente en infecciones profundas, con alta carga microbiológica o provocadas por patógenos con CMI elevada.
Las estrategias de administración de infusión prolongada para antibióticos betalactámicos intravenosos incluyen la infusión continua (durante todo el intervalo de dosificación) o una infusión extendida (de 2 a 4 horas).
2. Indicaciones:
La infusión continua o extendida de antibióticos betalactámicos intravenosos se recomienda en:
– Tratamiento dirigido de infecciones por bacilos gramnegativos (BGN) sensibles a betalactámicos con CMI elevada.
– Tratamiento empírico de infecciones graves en las que la sospecha etiológica son BGN sensibles a betalactámicos.
– Tratamiento de pacientes críticos con grandes alteraciones farmacocinéticas como aumento del volumen de distribución y/o del aclaramiento plasmático.
Nota: en nuestro centro, dado que la administración en perfusión prolongada puede incrementar la eficacia del tratamiento antimicrobiano sin que aumente la toxicidad, se recomienda SIEMPRE la administración en perfusión extendida o continua de betalactámicos con actividad antipseudomónica (aztreonam, cefepime, cefiderocol, ceftazidima, ceftazidima-avibactam, ceftolozano-tazobactam, imipenem, meropenem, meropenem-vaborbactam, piperacilina-tazobactam).
3. Modo de administración.
| Antibiótico | Dosis de cargaA | Dosis diaria (mantenimiento)A | Infusión | Modelo de administraciónB-D | Estabilidad a 25 ºC |
| Ampicilina | 2-12 g | Continua | 2-12 g en 100-500 ml a administrar en 24 h | A una concentración entre 5 y 30 mg/ml, al menos 24 h en suero fisiológico | |
| Extendida | Sin datos | ||||
| Ampicilina-sulbactam | 18 gE,F | Continua | 18 g en 900 mL a administrar en 24 h | A una concentración de 20 mg/ml de ampicilina, estable al menos 24 h en suero fisiológico | |
| Extendida | 6 g en 250 ml cada 8 h a administrar en 4 h | A una concentración máxima de 30mg/ml de ampicilina, estable al menos 8 h en suero fisiológico | |||
| Aztreonam | 1-2 g (30 min) | 3-8 g | Continua | 3-8 g en 250-500 mL a administrar en 24 h | |
| Extendida | 1-2 g en 100-200 mL cada 8 h o 6 h a administrar en 3-4 h | Al menos 24 h en suero fisiológico | |||
| Cefazolina | 1-2 g (30 min) | 3-6 g | Continua | 3-6 g en 250 mL a administrar en 24 h | Al menos 24 h tanto en suero glucosado al 5% como en suero fisiológico |
| Extendida | Sin datos | ||||
| Cefepime | 2 g (30 min) | 3-6 g | Continua | 3-6 g en 250 mL a administrar en 24 h | Al menos 24 h, tanto en suero glucosado al 5% como en suero fisiológico |
| Extendida | 1-2 g en 100 mL cada 8 h a administrar en 4 h | ||||
| Cefotaxima | 1 g (30 min) | 3-12 g | Continua | 3-12 g en 250 mL a administrar en 24 h | Al menos 24 h en suero fisiológico |
| Extendida | Sin datos | ||||
| Cefiderocol | 6-8 g | Continua | Sin datos | ||
| Extendida | 2 g en 100 mL cada 6-8 h a administrar en 3 h | Al menos 6 h, tanto en suero glucosado al 5% como en suero fisiológico | |||
| Ceftazidima | 2 g (30 min) | 3-6 g | Continua | 3-6 g en 250 mL a administrar en 24 h | Al menos 24 h, tanto en suero glucosado 5% como en suero fisiológico |
| Extendida | 1-2 g en 100 mL cada 8 h a administrar en 4 h | ||||
| Ceftazidima-avibactam | 6 gE | Continua | 6 g en 500 mL a administrar en 24 h | Al menos 24 h en suero fisiológico | |
| Extendida | 2 g en 100 mL cada 8 h a administrar en 3 h | Al menos 4 h, tanto en suero glucosado 5% como en suero fisiológico. | |||
| Ceftolozano-tazobactam | 1-2 g (30 min) | 3-6 gE | Continua | 3-6 g en 250-500 mL a administrar en 24 h | Al menos 24 h en suero fisiológico |
| Extendida | 1-2 g en 100 mL cada 8 h a administrar en 4 h | Al menos 4 h, tanto en suero glucosado 5% como en suero fisiológico. | |||
| Ceftriaxona | 1-4 g | Continua | 1-4 g en 100-250 mL a administrar en 24 h | Al menos 24 h, tanto en suero glucosado al 5% como en suero fisiológico | |
| Extendida | Sin datos | ||||
| Cloxacilina | 2 g (60 min) | 12 g | Continua | 12 g en 250 mL a administrar en 24 h. | Al menos 24 h, tanto en suero glucosado al 5% como en suero fisiológico. |
| Extendida | Sin datos | ||||
| Imipenem-cilastatina | 1 g (30 min) | 2-4 gE | Continua | Sin datos | |
| Extendida | 0,5 g-1 g en 100-200 mL cada 6-8 h a administrar en 4 h | Al menos 10 h en suero fisiológico y 4 h en suero glucosado al 5% | |||
| Meropenem | 1-2 g (30 min) | 3-6 g | Continua | 1,5-3 g en 150-300 mL a administrar durante 12 h cada 12 hG | Al menos 17 h en suero fisiológico a una concentración de 10 mg/mL |
| Extendida | 1-2 g en 100-200 mL cada 8 h a administrar en 4 h | ||||
| Meropenem-vaborbactam | 3-6 gE | Continua | Sin datos | ||
| Extendida | 1-2 g en 250 mL a administrar en 3 h | Al menos 4 h en suero fisiológico | |||
| Piperacilina-tazobactam | 4 g (30 min) | 12-16 gE | Continua | 12-16 g en 250 mL a administrar en 24 h | Al menos 24 h en suero fisiológico |
| Extendida | 4 g en 250 mL cada 6-8 h a administrar en 4 h | ||||
A. Referido a pacientes sin alteraciones de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis de carga es la misma.
B. Tras la administración de la dosis carga, tanto la perfusión continua como la siguiente dosis en perfusión extendida deben iniciarse inmediatamente tras la administración de la dosis de carga.
C. Ninguno de ellos requiere un acceso venoso central para su administración. Idealmente pueden utilizarse bombas de perfusión, pero es posible utilizar sistemas de infusión con reguladores de flujo.
D. Para ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia renal ver guías PRIOAM “Dosificación en insuficiencia renal” y administrar la dosis recomendada en perfusión extendida o continua. En pacientes en hemodiálisis o filtrado menor a 30 mL/min, administrar preferentemente en perfusión extendida.
E. Dosis expresada en gramos del principio activo mayoritario en la composición (ampicilina, ceftazidima, ceftolozano o meropenem).
F. Ampicilina-sulbactam en perfusión continua se emplea para el tratamiento de infecciones por Acinetobacter baumanii multirresistente.
G. Debido a la limitada estabilidad del meropenem, debe cambiarse la mezcla cada 12 horas cuando se administra en perfusión continua.
Bibliografía:
1. Aardema H, Bult W, van Hateren K, et al. Continuous versus intermittent infusion of cefotaxime in critically ill patients: a randomized controlled trial comparing plasma concentrations. J Antimicrob Chemother. 2020 Feb 1;75(2):441-448. doi: 10.1093/jac/dkz463.
2. Cies JJ, LaCoursiere RJ, Moore WS 2nd, et al. Therapeutic Drug Monitoring of Prolonged Infusion Aztreonam for Multi-Drug Resistant Pseudomonas aeruginosa: A Case Report. J Pediatr Pharmacol Ther. 2017;22(6):467-470. doi:10.5863/1551-6776-22.6.467
3. Condiciones de estabilidad disponibles en: www.stabilis.org.
4. Consenso Domus de antibioterapia 2019.
5. Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, et al. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter double-blind, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2013;56:236-44.
6. Falagas ME, Tansarli GS, Ikawa K, Vardakas KZ. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2013;56:272-82.
7. Fernández-Rubio, B.; Herrera-Hidalgo, L.; de Alarcón, A.; Luque-Márquez, R.; López-Cortés, L.E.; Luque, S.; Gutiérrez-Urbón, J.M.; Fernández-Polo, A.; Gutiérrez-Valencia, A.; Gil-Navarro, M.V. Stability Studies of Antipseudomonal Beta Lactam Agents for Outpatient Therapy. Pharmaceutics 2023, 15, 2705. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15122705
8. Fetcroja®. Ficha técnica. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1201434/FT_1201434.html
9. Jones BM, Huelfer K, Bland CM. Clinical and Safety Evaluation of Continuously Infused Ceftolozane/Tazobactam in the Outpatient Setting. Open Forum Infect Dis 2020;7(2):ofaa014.
10. Moehring R, Sarubbi C. Prolonged infusions of beta-lactam antibiotics. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com (Accessed on may 01, 2020).
11. Natesan S, Pai MP, Lodise TP. Determination of alternative ceftolozane/tazobactam dosing regimens for patients with infections due to Pseudomonas aeruginosa with MIC values between 4 and 32 mg/L. J Antimicrob Chemother 2017;72(10):2813‐2816.
12. Ram R, Halavy Y, Amit O, et al. Extended vs Bolus Infusion of Broad-Spectrum β-Lactams for Febrile Neutropenia: An Unblinded, Randomized Trial [published correction appears in Clin Infect Dis 2018;67(7):1151]. Clin Infect Dis 2018;67(8):1153‐1160.
13. Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Davis JS, et al. Continuous versus Intermittent β-Lactam Infusion in Severe Sepsis. A Meta-analysis of Individual Patient Data from Randomized Trials. Am J Respir Crit Care Med 2016;194(6):681‐691.
14. Tamma, P. D., Aitken, S. L., Bonomo, R. A. et al (2023). Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America, ciad428. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/cid/ciad428
15. The John Hopkins Hospital Antimicrobial Stewardship Program. Extended/Continuous Infusion Beta-lactams for Gram-Negative Infections. http://www.gicu.sgul.ac.uk/resources-for-current-staff/microbiology-and-pharmacology/Continuous_and_Extended_Infusion_Beta_lactams.pdf/view (Accessed on may 01, 2020).
16. Thompson RZ, Martin CA, Burgess DR, et al. Optimizing beta-lactam pharmacodynamics against Pseudomonas aeruginosa in adult cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros. 2016 Sep;15(5):660-3. doi: 10.1016/j.jcf.2016.04.002. Epub 2016 May 4.
17. Unasyn®. Product Labelling. US Food and Drug Administration. Disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/050608s053lbl.pdf
18. Vaborem®. Ficha técnica. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1181334001/FT_1181334001.html
19. Zavicefta®. Ficha técnica. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1161109001/FT_1161109001.html#6
20. Zhu LL, Zhou Q. Optimal infusion rate in antimicrobial therapy explosion of evidence in the last five years. Infect Drug Resist 2018;11:1105‐1117.